Várias pessoas sem ligação entre si estão em situações de extremo desespero quando algo inesperado acontece que irá mudar radicalmente o rumo das suas vidas. Caberá a cada um moldar o seu destino de modo a reencontrar a felicidade. Mas há destinos que só se alcançam depois de alterar o dos outros.
Adam (Ashton Kutcher) anda meio enrolado com as mulheres e não há nada que o prenda num relacionamento. Emma (Natalie Portman) trabalha muito num hospital e mal tem tempo para encontrar seu amor. Os dois eram grandes amigos até o belo dia em que resolveram ter uma transa, sem compromisso, e o que parecia ser uma boa “válvula de escape” começa a ganhar contornos de algo mais sério e o que era somente amizade pode se tornar em um grande romance. Resta saber se isso pode ou não dar certo.
O casal Michael Reed (Sam Worthington) e Joanna Reed (Keira Knightley) passa por um duro momento de crise de fidelidade. Influenciados pela falta de confiança mútua, os dois se separam por uma noite. Michael passa a noite em companhia de uma colega de trabalho que ele acha muito atraente, Laura, vivida por Eva Mendes, enquanto Joanna reencontra Alex, um antigo amor interpretado por Guillaume Canet, e volta a conversar com ele.
Lisa Jorgenson (Reese Witherspoon) é uma mulher dedicada ao esporte, desde sua infância. Quando é cortada da equipe, ela fica sem rumo e perdida sobre como construir uma vida sem aquilo que sempre a motivou. Lisa, então, acaba se envolvendo com Matty (Own Wilson), um jogador de beisebol mulherengo e narcisista. Paralelamente a esse novo romance, Lisa conhece George (Paul Rudd) , um homem de negócios que está sendo acusado de um crime financeiro. Num primeiro encontro entre Lisa e George em que cada um conta os piores dias de suas vidas, eles encontram muita coisa em comum e um futuro que pode não ser tão pessimista quanto eles imaginam.
Nesta comédia, Emma (Natalie Portman) e Adam (Ashton Kutcher) são amigos de longa data que quase estragam tudo transando numa manhã. Para protegerem sua amizade, eles fazem um pacto para manter seu relacionamento estritamente “sem qualquer ligação”. “Sem ligação” significa sem ciúmes, sem esperanças, sem brigas, sem flores, sem voz de bebê. Isto significa que eles podem fazer o que quiserem, quando quiserem e em qualquer lugar público que quiserem, desde que não se apaixonem. As perguntas então aparecem – Será que você pode somente transar sem que o amor atrapalhe? E será que a amizade deles irá sobreviver?